白血病就醫指南

　　白血病是一類常見的造血系統惡性疾病。特點為白細胞及其前身幼稚細胞在骨髓或其他造血組織中彌漫性地異常增生，進而浸潤人體組織官，產生各種症狀。外周血液中有白細胞量和質的變化。發病率在中國為每10萬人中有3～4人,占成人惡性腫瘤的第7位，兒童及青少年惡性腫瘤的首位，是對兒童和青少年健康和生命危害最大的一種惡性腫瘤。

　　病因未明，可能由多種因素所致，遺傳是內在因素之一，同一家族中可發生多例。一些遺傳性疾病，如先天愚型（唐氏綜合征）患者，發生白血病的機率較一般兒童高20～30倍。歐美白種人中慢性淋巴細胞白血病(CLL)的發生率比有色人種高。白血病還與外界因素（包括病毒）有關，1980年日本、美國同時發現成人T-細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)是由HTLVI型RNA轉錄病毒所致。分子生物學技術證明，慢性粒細胞白血病(CGL)的C-abl癌基因位於9號染色體上,早幼粒細胞白血病(M3)的C-fos癌基因位於15號染色體上,急性粒細胞白血病(M2)的C-mos癌基因位於8號染色體上。這些癌基因均在染色體斷裂點處。當恆定染色體易位時，包括癌基因的移動，核苷酸編碼順序發生變動，使腫瘤基因失控，引起充分表達而致病。放射線亦能致病，1945年日本原子彈爆炸後，幸存者中白血病的發病率增高，而且發病率與輻射的距離相關。化學物質也是致病因素，如長期在無防護的情況下與苯接觸或用氯（合）霉素藥物均可致病，用烷化劑治?腫瘤亦可引起遠期繼發性白血病。

　　類型按病程緩急可分成急性和慢性兩類。急性者多見於兒童和青少年,起病急,進展快，病程短，若不及時治療,在數月至半年內死亡。慢性者多見於中老年,如慢性粒細胞性白血病(CGL)在40～50歲發病,慢性淋巴細胞白血病、毛細胞白血病(HCL)則多在60歲以上,起病緩，進展慢，病程在3～4年左右。若按外周血白細胞的多少分類，可分為白血性白血病和非白血性白血病。前者白細胞數可高達數十萬，外周血可見到大量的白血病細胞。後者外周血中白細胞數值在正常或低於正常，血片中較難查尋白血病細胞，做骨髓檢查方能?現?前者見於各類急、慢性白血病；後者見於少數急性白血病。若按白血病細胞形態分類，有急、慢性粒細胞白血病；急、慢性淋巴細胞白血病；急、慢性粒單細胞白血病；急、慢性單核細胞白血病；漿細胞、嗜酸細胞、嗜鹼細胞及毛細胞白血病等。還有一些不典型的白血病，如：逍遙型白血病和骨髓異常增生綜合征(MDS)轉化成的白血病。

　　診斷與分型1976年法、美、英(FAB)協作組從形態學出發提出急性白血病的診斷與分型法,經1982、1984、1985年的修訂，將急性淋巴細胞白血病分為L1、L2、L3三型。L1以小細胞為主，L2以大細胞為主，L3以大細胞為?且胞漿藍染,空泡明顯呈蜂窩狀。1985年FAB協作組又將急性非淋巴細胞白血病分為七個亞型。分型時，首先從骨髓分類中剔除有核紅細胞，然後再進一步依下列標准分為七個亞型。M1型,急性原始性粒細胞白血病,少分化型，原始細胞≥90％，其余的為分化的粒細胞或單核細胞。M2型,急性原始粒細胞白血病,多分化型，原始細胞30～90％，粒細胞>10％,單核細胞<20％。M3型,急性早幼粒細胞白血病，早幼粒細胞>30％,常伴彌漫性血管內凝血（DIC）。M4型，急性粒單細胞白血病,原始細胞>30％,單核細胞>20％,其余的為粒細胞。外周血中單核細胞絕對值≥5×109/L。如單核?胞<5×109/L，則必須有溶菌酶含量的升高(比正常人高3倍);或骨髓中單核細胞酯酶染色陽性率>20％。M4的變異型為M4EO，嗜酸細胞占1～30％,其顆粒偏鹼性呈藍色，並有16號染色體臂間倒位。M5型，急性單核細胞白血病，常伴有組織浸潤，如牙龈增生及腦血管壁浸潤而出血。M6型，紅白血病,原始粒細胞≥30％，有核紅細胞≥50％。M7型,急性巨核細胞白血病，原始巨核細胞>30％，並常伴有骨髓纖維化或骨髓硬化症。

　　此外還有細胞化學、免疫學、細胞遺傳學相結合的分型所謂MIC分型,還有從生物化學以及免疫球蛋白基因重組等出發的分型方法。

　　臨床表現各型有所不同。

　　急性白血病最常見的症狀為貧血、出血和感染，這是由於白血病細胞的增生，使骨髓紅細胞系統、巨核細胞系統、粒細胞系統受到抑制。發病後血紅蛋白迅速下降，同時出現蒼白、心悸、嗜睡、氣短等症狀。自發性的牙龈出血或鼻衄、皮膚青紫斑和出血點、腦出血，以及婦女月經過多；M3型患者，還可有多髒器的廣泛出血。發病早期,有發熱,口腔、咽、呼吸道軟組織和肛周的感染。感染源常是自身內源性腸道的細菌或環境中的細菌，常見大腸桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草桿菌、克萊布斯氏桿菌和厭氧菌感染，還有病毒和?菌感染,機體抵抗力極度低下時,可出現卡裡尼氏肺囊蟲病、肺巨細胞病毒感染。白血病細胞在髒器浸潤，表現輕至中度的肝、脾、淋巴結腫大,胸骨壓痛，骨骼痛,在急性淋巴細胞白血病(ALL)多見。眼眶或其他骨骼軟組織部分可出現名為綠色瘤的包塊，多見於M1和M2型病人。牙龈腫脹和增生，多見於M4、M5型病人。有腦膜浸潤或腦實質浸潤的中樞神經系統白血病，多見於ALL,表現為頭痛、噴射樣嘔吐、視力模糊及復視，眼底檢查有視乳頭水腫。男孩患ALL易發現縱隔腫塊及睾丸浸潤。成人患ATLL可有周身淋巴結腫大。

　　實驗室檢查：嚴重貧血時,血紅蛋白可在50g/L以下。為正常色素、正常細胞性貧血。白細胞高達數萬或幾十萬。少數病例在正常范圍或低於正常值。血小板明顯降低至數萬或數千。血塗片示典型的一定數量的原始細胞。骨髓塗片檢查，可見骨髓增生活躍，原始細胞明顯增生，可達60～80％,在M1、M2、M3、M4、M5型，可見白血病細胞胞漿中有散在或束狀的棒狀小體奧爾氏小體，而在ALL則無,以此可鑒別。粒、紅系統，巨核細胞系統均受抑制。特殊檢查：在M3出現DIC時,實驗室亦可得到證實。中樞神經系統白血病，常有顱壓升高、腦脊液中蛋白增多，並可找到白血病細胞。在ATLL還有高鈣血症，尿酸增高，肝?腎功能受損，以及電解質的紊亂,X射線檢查有溶骨改變。在兒童ALL,有時可見縱隔包塊，可能為淋巴結腫大或胸腺增大；肺部可有炎症改變或白細胞浸潤陰影。

　　慢性粒細胞白血病(CGL)血紅蛋白可以中等程度減少到80～100g/L，白細胞可增高達數萬，血小板增多。血塗片可見各個階段的粒系統細胞，嗜酸、嗜鹼細胞增多。特殊檢查：骨髓中90％以上可發現ph1染色體,並可見9號和22號染色體長臂的易位。中性分葉核粒細胞鹼性磷酸酶染色，陽性率降低到近於零。

　　常見的慢粒急變有原淋變和原粒變；原始細胞危象和骨髓纖維化。此時病人先?現無?因的高熱、骨痛、貧血加重，血小板減少或增多，脾迅速增大，血液及骨髓中原始細胞增多。當骨髓中原始細胞超過30％時即可診斷。而染色體的變化：雙ph1，等臂17號染色體、第8號染色體三體性等改變，這種表現往往早於臨床血和骨髓象的改變。

　　慢性淋巴細胞白血病CLL多為B－細胞惡性疾病，T-細胞者只占1～5％,淋巴結及肝、脾腫大突出,有時可見淚腺、颌下腺、唾液腺及多種腺體的腫大，即所謂米庫利奇氏綜合征。1981年比內按淋巴結、肝、脾侵犯區域多少將本病分期。頭頸部包括鼻咽部的淋巴組織為一個區域；兩腋淋巴結為一個區域；脾?肝各為一個區域。按病變侵犯區域和血象變化分為A、B、C等三期。實驗室檢查,白細胞可高達數萬,小淋巴細胞的絕對值>15000，骨髓中成熟小淋巴細胞占40％以上。

　　毛細胞白血病屬B-細胞白血病，占成人白血病的2％,少見。與慢性淋巴細胞白血病的不同之處為巨脾,肝可以輕度或中度腫大，而周身淋巴結並不大。實驗室檢查可見全血細胞減少。血塗片可見到細胞邊緣不規整；相差顯微鏡下可見活細胞邊緣有長毛狀突起。在電鏡下觀察，其特征更明顯。

　　鑒別診斷應與以下疾病加以鑒別：

　　再生障礙性貧血(AA)非白血性白血病的血象表現為全?細胞減少,外周血塗片中亦難找到白血病細胞,臨床表現為發熱、出血、貧血，酷似AA。但通過骨髓檢查則不難鑒別，AA的骨髓多部位增生低下，而非白血性白血病的骨髓象則增生明顯活躍，有大量的原始和幼稚細胞。

　　傳染性單核細胞增多症要與急性單核細胞白血病相鑒別。臨床上均可見發熱，扁桃體、肝、脾淋巴結腫大。前者外周血中可見到較多的異常淋巴細胞，形似幼稚單核細胞或淋巴樣細胞（唐尼氏細胞），血清嗜異性凝集試驗的抗體滴度有動態升高，而骨髓象正常，感染期過後能完全恢復正常。而後者預後不良。

　　類白血病反應為全身性?染而致的血液改變，白細胞可高達數萬，甚至數十萬,有時可出現幼稚細胞,然而骨髓象檢查正常。需與慢性粒細胞白血病鑒別。前者通過積極控制感染，臨床及血象均可完全恢復正常。嗜中性分葉核的鹼性磷酸酶積分亦可由高水平恢復至正常范圍。而慢性粒細胞白血病則預後不同，可表現為異常骨髓象，且嗜中性分葉核的鹼性磷酸酶積分極低，近於零。

　　治療有常規化學治療和骨髓移植。常規化學治療即聯合化學治療。骨髓移植又分異基因和自體骨髓移植兩大類。

　　聯合化療多用3種或3種以上的藥物組合應用於急性白血病,較強烈的大劑量或?等劑量?療分3個階段進行，第一階段是誘導緩解，即開始用藥至完全緩解，歷時一般4～6周，以後為鞏固階段，用原方案鞏固1～2個療程；然後進入維持治療階段，此時可采用幾種化療藥物單一序貫治療，然後再用聯合化療定期強化，逐漸延長強化期。如期循環持續3年。

　　急性粒細胞白血病在中國常用HOA(G)P的聯合方案治療（H:高三尖杉酯鹼，O:長春新鹼，A:阿糖胞苷，G:6-鳥便嘌呤，P:潑尼松），成人有60～80％的完全緩解率(CR),但長生存期在3年以上者僅10～15％。英國有用強烈DAT方案(D:柔紅霉素,A:阿糖胞苷，T:6-鳥便嘌呤)者，在9個月內用6個療程。在第三、第五兩個療程應用MAZE聯合方案（MA:甲苯胺吖啶，Z:5-氮雜胞嘧啶核苷，E:足葉乙甙）。亦有人用米妥蒽醌（蒽環族衍生物，對心肌毒性小，對白細胞、血小板的減少作用比其他蒽環族緩和）。

　　急性淋巴細胞白血病的成人用VP方案（V:長春新鹼，P:潑尼松），緩解率達46～66％，若加用柔紅霉素或左旋天門冬酰胺酶可提高緩解率達70～80％。有人用大劑量潑尼松(350mg/m2)與柔紅霉素、長春新鹼及小劑量氨甲喋呤(2mg/m2)聯合，CR達80％，中數生存期19個月。

　　老年人急性白血病和低原始細胞白血病，不宜用強烈的聯合化療，可采用小劑量阿糖胞苷或小劑量高三尖杉酯鹼，起誘導分化及殺傷作用，使原始細胞成熟和減少而達到緩解。

　　烷化劑如馬利蘭對慢性粒細胞白血病療效較好，可使骨髓中粒細胞受抑制，總體細胞減少,肝、脾縮小,緩解症狀。若白細胞顯著增高，可加用6-巯基嘌呤或6-鳥便嘌呤，使白細胞迅速下降。別嘌呤醇口服可防止大量白細胞破壞時產生的血尿酸增多症。靛玉紅為中藥青黛提取物，有降低白細胞和縮脾緩解症狀的功能，可與馬利蘭交替使用，以減輕長期服用馬利蘭所引起的副作用。但藥物治療不能根治。

　　慢性淋巴細胞白血病的治療尚在探討中。可用瘤可寧、潑尼松、脾區照射,若治療效果不理想可考慮用CCVMP聯合方案治療（C:環磷酰胺，C:環己亞硝脲，V:長春新鹼，M:米爾法蘭即苯丙氨酸氮芥，P:潑尼松）。預防感染可用γ－球蛋白；預防高尿酸血症可用別嘌呤醇；出現自身免疫性溶血性貧血可用潑尼松治療及脾切除治療。

　　骨髓移植急性白血病的年輕患者，若有人類白細胞抗原(HLA)相匹配的兄弟姐妹供髓者，年齡<30歲（不得超過45歲）,經第一次CR後,可做異基因骨髓移植；若無HLA匹配的供髓者,可行自體骨髓移植，年齡可放寬至55歲。有50～60％可無病長期存活3年，有的已達5年以上。慢性粒細胞白血病在慢性期施用異基因骨髓移植是最有效的治療方法，可根除ph'造血干細胞。