小兒充血性心力衰竭的現代治療

    隨著近幾年有關充血性心力衰竭發生機理的研究進展，有關小兒充血性心力衰竭的治療有了較大的改變。

    [1]治療原則：（1）去除病因；（2）減輕心髒負荷；（3）改善心髒功能；（4）保護衰竭心髒。治療目標急性心衰以循環重建和挽救生命為目的；慢性心衰應包括提高運動耐量，改善生活質量，降低病死率。

    [2]治療對策：（1）強心甙：強心甙作用於心肌細胞上的Na+-k+-ATP酶抑制起活性，使細胞內Na+濃度升高，通過Na+ -Ca+使細胞內Ca+升高，增強心肌收縮。強心甙通過正性肌力作用，負性傳導作用及負性頻率作用而起效應。迄今為止以洋地黃類為代表的強心甙，仍是兒科臨床上廣泛使用的強心甙藥物之一。以往強調強心甙對心肌的正性肌力作用，近年認識到它們對神經內分泌和壓力感受器的影響。心衰時，強心甙能改善壓力感受器的敏感性和功能，亦可直接抑制過度的神經內分泌活性，降低去甲腎上腺素得分泌，降低血漿腎素活性，減少血管緊張素Ⅱ的量等。強心甙的治療量與正性肌力作用成線性關系，小劑量小作用，大劑量大作用直至中毒。其中地高辛主要缺點是缺乏正性的松弛作用，不能糾正舒張功能障礙。故地高辛不適用於原發性舒張功能障礙，如肥厚性心肌病。（2）利尿劑：利尿劑主要通過作用於腎小管不同部位，阻止鈉和水的再吸收產生利尿作用，減輕水腫，減少血容量，降低回心血量。降低左室充盈壓，減輕心髒前負荷。應用利尿劑應根據充血性心力衰竭可根據病情輕重，及利尿劑的作用機制及效應力，合理選擇或聯合應用。噻嗪類利尿劑：主要作用於腎小管的遠端，抑制鈉的再吸收，在遠端鈉鉀交換增多，促進鉀的排出。 適用於輕、中度心源性水腫病兒；袢利尿劑：主要作用與袢上升支，利尿作用強大迅速，用於急性心衰伴有肺水腫或重症及難治性心衰患兒。但袢利尿劑有耳毒性尤其速尿，應用時應注意；保鉀利尿劑：主要作用於遠端腎曲小管的遠端集合管，有螺內酯、氨苯喋啶等，適用於醛固酮引起的水腫，並具有保鉀性。臨床應用應注意同類利尿劑合用一般無協同作用，且能增加不良反應；此外反復應用利尿劑可出現抗藥性。（3）血管擴張劑：在治療心衰是主要適應於患兒左室充盈壓增高者。選用原則依據藥物的對血流動力學的影響及患兒的病情而定。肺淤血嚴重者，肺毛細血管锲壓明顯升高，而心排出量僅輕度下降者宜選用擴張靜脈藥；當心排出量明顯降低，全身血管阻力明顯增加，而肺毛細血管挈壓正常或稍升高著，宜用擴張小動脈藥；如兩種情況均有則可選用兩種藥物。新型或常用的血管擴張藥簡介：①硝普鈉：其為NO的直接供體，擴張小動脈和靜脈的平滑肌，作用強、起效快但持續時間短。劑量為0.5-8ug/kg.min，IV。硝普鈉對急性心衰尤其是左心衰、肺水腫伴有周圍血管阻力明顯升高者效果顯著，在嬰幼兒心髒手術出現的低心排血量綜合征，常和多巴胺聯合應用。長時間應用注意氰化物中毒，表現為頭痛、嘔吐、呼吸急促、心動過速及意識改變。②硝酸甘油：有較強的直接擴張靜脈血管平滑肌，通過硝酸鹽的代謝在血管壁產生NO而激活鳥苷酸環化酶，升高細胞內的cAMP而發揮作用。劑量0.1-10ug/kg.min，IV。對心髒手術後低心排血量綜合征伴有心室充盈壓增高及急性肺水腫者宜選用硝酸甘油靜滴。本藥易產生耐藥性，機理為巯基的消耗，防止耐藥可采用最小有效劑量、間歇給藥。加用卡托普利或利尿劑，可阻止硝酸酯的耐受性並能增強其作用。③尼可地爾：作用機制為一是具有硝酸酯樣作用，二是鉀通道開放劑，選擇性作用於血管或心肌的ATP敏感鉀通道。直接引起血管平滑肌舒張和心肌耗氧量的降低。且不易產生耐藥性。劑量，4-8ug/kg.min。④酚妥拉明：主要阻滯a1a2腎上腺素受體，擴張小動脈，並可增加去甲腎上腺素的釋放，因而有增加心率的不良作用。⑤鈣通道阻滯劑：目前研究顯示新一代鈣通道阻滯劑氨氯地平（絡活喜），對治療心衰有較好療效。因其具有起效緩慢，藥效持久，血管擴張作用強，可緩解心衰症狀，提高運動耐量，負性肌力作用及神經內分泌激活不明顯。⑥血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）：ACEI對心衰時心肌的保護作用，近幾年來引起重視，主要通過血液動力學效應，擴張小動脈和靜脈，降低心髒前後負荷，使心肌氧耗量減少及減少冠狀血管阻力、增加冠脈血流，增加心肌供血，保護心肌；阻斷循環或心髒局部血管緊張素Ⅱ的生物效應，防治心髒重構從而保護心髒；抗自由基作用；加強內源性緩激肽作用，促進產生NO與前列腺素，發揮保護作用。因此近幾年的多項大規模隨機對照實驗的臨床研究證明ACEI能緩解症狀，改善血流動力學變化和左室心髒功能，防治心髒重構，逆轉心肌肥厚，降低病死率。目前臨床上應用最多的兩種ACEI是卡托普利和依那普利，卡托普利劑量為小於1個月的嬰幼兒為0.1-0.5mg/kg.次，q6h，口服，1個月-1歲為0.5-2mg/kg.次，q6h，口服，大於1歲者為0.5-1mg/kg.次，q12h，口服。口服卡托普利30分鐘內即可產生顯著的血流動力學效應，即全身和肺血管阻力降低，肺毛細血管锲壓降低，心排血量增加。依那普利起始量0.1mg/kg，10-14天內逐漸增加劑量，最大劑量不超過0.5mg/kg.d，口服依那普利1-2小時即可產生作用。小兒先天性心髒病合並心力衰竭以及心內膜彈力纖維增生症，擴張型心肌病均常選用此類藥物。肥厚型心肌病應用後可改善舒張功能。此外近幾年關於血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑洛沙坦治療心衰的作用亦較好，它能同時阻斷ACE和非ACE徑路介導的血管緊張素Ⅱ生成，不影響緩激肽和前列腺素合成，無ACEI咳嗽，血管性水腫的副作用。⑦b-腎上腺素受體（b-AR）阻滯劑：近幾年的臨床和實驗表明，b-AR阻滯劑對一部分擴張性心肌病患者切實有效，能緩解症狀，改善心髒功能，提高生活質量。其作用機理為一是可阻止兒茶酚胺毒性對心機損害，減少兒茶酚胺引起的心肌細胞內鈣負荷過重，減少兒茶酚胺代謝過程中產生的氧自由基；二是可使b-AR數量及密度上調，恢復b-AR正常的敏感性；三是減慢心率，減少氧的消耗及增加心肌能量的儲備；四是通過抑制兒茶酚胺直接對血管的收縮作用，間接改變腎素-血管緊張素-醛固酮系統，擴張血管，減輕水鈉潴留；五是可改善心髒舒張功能。但目前小兒b-AR阻滯劑應用經驗十分有限，目前多限於擴張性心肌病引起的心衰，但不能作為常規治療，在利尿劑、正性肌力藥物和血管擴張劑無效時應用。且有部分患兒應用後可使病情惡化或不能耐受，故宜從小劑量開始，嚴密觀察下逐漸增加量，且不適用於急性心衰，因其有益效應需2-6個月。（4）非洋地黃類正性肌力藥：均於改善心肌細胞鈣動力學有關。①b-AR激動劑，包括多巴胺（DP）和多巴酚丁胺（DOB）。DP的生物學效應於劑量有關，小劑量2-5ug/kg.min主要興奮多巴胺受體，能增加腎血流；中等劑量5-15ug/kg.min主要興奮b1-AR增加心肌收縮力及腎血流；大劑量>15ug/kg.min主要興奮a1-AR使腎血流減少，可引起周圍血管和肺血管阻力增加及心率加快，增加心肌氧耗量。中等劑量對小兒較為適宜，但嬰幼兒的DP生物學效應與劑量的關系可與上述不同，某些情況下可用大劑量15-20ug/kg.min而不興奮a1-AR。急性心衰伴心源性休克或低血壓以及少尿者宜選用DP，DP的正性變速作用及心肌氧耗增加為其缺點，使用時應避免漏出血管外以引起血管壞死，禁於鹼性藥物伍用。主要作用於b1-AR，亦作用於b2-AR。其特點為臨床應用的血流動力學效應優於DP，但新生兒及嬰幼兒效果差；易產生耐藥性，一般用藥不超過24-72小時；不伴有低血壓的急性心衰，尤其是手術後低心排血量綜合征宜選用。DP和DOB聯合應用療效較好，對心源性休克各7.5ug/kg.min肺毛細血管锲壓不升高，血壓升高，心排出量增高。②磷酸二酯酶抑制劑（PDEI）：此類藥物具有正性肌力及血管擴張作用，能明顯改善心衰患者的血流動力學，不影響心率，也不增加心肌氧耗量，PDEI適用於心髒手術後右心衰竭或持續肺動脈高壓者。氨力農，僅用於靜脈注射急性心衰的短期應用，靜注首次負荷量為0.5-1mg/kg，5-10min緩慢注入，繼以5-10ug/kg.min靜脈滴注，連用7-10天；米力農，對急慢性心衰均有較好效果，且口服和靜脈均無嚴重副作用。小兒用量為每日1mg/kg，分3-4次服，靜脈首次劑量25ug/kg，10min後以0.25-0.5ug/kg.min靜脈注射維持24-48小時，或停藥後16小時改為口服；依諾昔酮，治療心衰可改善症狀和血流動力學，對急性肺水腫和心源性休克亦有效，對術後低心排血量綜合征降低肺毛細血管锲壓療效優於DOB，口服劑量每次3mg/kg。每日3次；靜注0.5mg/kg，每隔15min1次，每次遞增0.5mg/kg，最大劑量為3mg/kg。PDEI短期治療均可改善症狀及血流動力學，但長期應用副作用較多，故多用於急性心衰。（5）心肌代謝賦活藥：心肌缺血時及心衰時伴有明顯的能量代謝異常，心肌代謝賦活藥多可促進心肌能量代謝，常用的ATP療法，難以進入細胞內，因而治療效果差，近年來多推薦下列藥物：①輔酶Q10：該藥能增強線粒體功能，改善心肌的能量代謝，改善心肌的收縮力。大多數病人在3個月內顯效。口服劑量為1mg/kg.d。②1，6-二磷酸果糖（FDP）：FDP可調節葡萄糖代謝，促進磷酸果糖激酶活性，刺激無氧糖酵解，增加心肌組織磷酸肌酸及ATP含量；改善心肌細胞線粒體能量代謝；FDP能穩定細胞膜和溶酶體膜，保持其完整性；FDP通過抑制中性粒細胞氧自由基生成，減輕心衰所致的組織損傷。FDP用量每次100-250mg/kg，1-2次/日，靜注，速度為10ml/min，7-10為一療程。