充血性心力衰竭的細胞因子機制

充血性心力衰竭的細胞因子機制

　　國外醫學2000年第21卷第2期

陳亞麗　王士昌

　　摘　要：充血性心力衰竭是一個病理生理機制復雜的臨床綜合征,近年來研究表明,細胞因子在心力衰竭發生發展過程中起著重要作用。

　　關鍵詞：充血性心力衰竭；細胞因子；病理生理機制

　　@@充血性心力衰竭(CHF)是以疲乏、氣短，充血，惡液質為特征的綜合征，這些症狀是與組織的低灌注，水鈉潴留以及神經內分泌的作用密切相關。人們不斷對CHF病理生理機制進行研究。認為CHF不僅以水鈉潴留為特征，而且隨著心肌的缺失及心肌纖維化的進展，以心髒疾病惡化為特征。神經內分泌從“適應性代償”階段到“失代償”的轉化更容易解釋在CHF中復雜的血流動力學、心髒功能、代謝改變等一系列諸多問題。目前，在CHF的病理機制中又引入了細胞因子學說，這一學說縮短炎症與神經內分泌激活的距離，並認為由細胞因子與神經內分泌激活所導致的血管收縮性物質過度表達共同使CHF進一步惡化。加速心髒功能的抑制細胞凋亡，觸發炎症反應，造成惡液質及代謝的改變[1]。因此，細胞因子在CHF發生發展中的作用日益受到人們的重視。現綜述如下：

　　l細胞因子概述細胞因子是由機體免疫細胞和非免疫細胞合成的，分泌調節細胞生理功能的小分子多肽，具有高效性、多向性及內生性的特點，包括白介素(1L)、干擾素(1NF)、集落刺激因子、轉化生長因子和腫瘤壞死因子(TNF)等。能夠產生細胞因子的細胞稱為源細胞，包括巨噬細胞、中性粒細胞、成纖維細胞、內皮細胞以及平滑肌細胞等。源細胞在接受誘導性刺激後分泌細胞因子，細胞因子發揮其生物學效能，除了比較少見的對靶細胞的直接細胞膜作用以外，必須和相應的受體結合，通過受體後效應將信息傳遞給細胞核，使多種基因表達增強或抑制，最終導致蛋白質合成與細胞功能發生變化，因此細胞因子在疾病的發生、發展中起著重要作用。許多證據顯示細胞因子通過多種機制來調節心血管功能，例如細胞因子可以促進左心室重塑、解離心肌β-腎上腺素能受體、誘導心髒收縮功能失調[2]。其中與CHF發生密切相關的有腫瘤壞死因子α、β(TNF-α、β)，白介素1、2、6、8(1L-1、2、6、8)及其可溶性受體，INF等。

　　2細胞因子對心血管功能的影響目前，細胞因子對心血管功能影響的研究較多，結論比較確切的有TNF-α、IL-1、IL-2、IL-2R和IL-6。

　　2．1TNF一系列的實驗性研究均發現TNF對心血管功能有重要的調節作用，但研究的結果不盡相同。有的研究發現，給狗注射結合性人類TNF-α，心髒功能逐漸下降；但另有一些研究如Murry和Freeman[3]給狗注射結合世人類TNF-α後，在最初的幾分鐘內左心室的收縮功能是增加的，但在隨後的幾小時內其收縮功能明顯下降。在臨床研究方面，最近幾年的研究報告顯示，無論是由於缺血性還是擴張型心肌病所引起的進展性心力衰竭，患者的血漿TNF-α。和心肌的TNF-α均是增高的，相應地其可溶性TNF受體如STNF-RⅠ(P55)和STNF—RⅡ(P75)也是增高的[4]。說明TNF與CHF的心功能抑制是相互關聯的。但同時必須強調，TNF-α對心肌的作用而導致心肌損傷及功能失調，不過在所有的細胞因子中，TNF在能由細胞因子所解釋的心力衰竭病理生理機制中的作用是最顯著的。—些動物試驗結果顯示，增高的TNF-α是和增加的肺血管的滲透性、肺水腫、擴張型心肌病的進展有關，在一個鼠的由嗜心肌病毒所致的心肌炎模型中，經注射結合性人類TNF-α，觀察到病毒向心肌組織集中，並引起心肌的壞死，細胞浸潤，進而引起心肌炎的惡化[5]，另有一些研究顯示升高的TNF-α與心力衰竭的惡液質，貧血，腎素-血管緊張素系統(RAS)的激活有關。升高的TNF-α。在調節淋巴細胞、血管內皮細胞和血管平滑肌細胞的NO的代謝中起重要作用。有報告顯示TNF-α可降低Mrna對血管內皮細胞結構型NO合成酶(Cnos)分泌的控制作用，增加巨噬細胞、血管內皮細胞和血管平滑肌細胞分泌誘導型NO合成酶(Inos)；並能增加血管平滑肌的過氧化離子的產生，這種物質能減低NO的半衰期[6]。

　　2．21L-1已有研究顯示IL—1可以獨立調節心髒功能，如Okusawa等—次性將IL-1β注入家兔體內在60min內導致家兔動脈壓力下降：另有研究發現用IL-1預處理鼠心肌後心肌收縮力減弱；但有證實，IL-1對基礎收縮功能沒有影響，能減弱異丙基腎上腺素刺激心肌細胞所產生的收縮效應。目前己知NO和血管緊張素Ⅱ(AⅡ)均能直接調節心髒功能，而且IL-I可以增加I-NOS在心肌中的表達。NO、AⅡ和IL-1這三者之間是否存在某種關系，Uichi等[7]實驗證實AⅡ可以增強IL-1誘導的鼠心肌NO的分泌，說明細胞因子與RAS以及NO之間存在著一定的相關性，因此，IL-1不僅可以獨立也可以和其他因素協同來調節心髒的功能。

　　2．31L-21L-2是一個潛在的免疫刺激性多肽能夠放大免疫系統對抗原的反應。自動免疫已經被認為是擴張型心肌病主要的病理生理機制，涉及到細胞和體液免疫反應。體液免疫的作用是增高的免疫球蛋白及抗心肌抗體沉積於心肌組織中，造成心肌的損傷。在實驗性自動免疫心肌炎中，心肌的損傷被認為是被活化的T淋巴細胞所介導的。IL-2不僅通過免疫反應來影響心髒的功能，而且在動物實驗中發現IL-2可以以一種濃度的依賴性的、可逆的方式抑制心肌乳頭肌的收縮性，這種直接的收縮力減低的效果也是通過心肌NO分泌所實現的[2]。

　　2．4可溶性白介素2受體(SIL-2R)Blun等研究證實急性心肌梗死的患者有較高的SIL-2R水平，特別是在心力衰竭和低射血分數時更是如此。而且肌酸磷肌酶(CPK)水平，低的射血分數，高的SIL-2R之間存在顯著正相關，具有診斷性意義。升高的SIL-2B水平也與美國紐約心髒病學會(NYHA)心功能分級之間存在顯著的相關性，與運動耐力時間存在負相關[8]。Limas等認為SIL-2R水平可以作為擴張型心肌病以及具有嚴重血流動力學疾病中的T淋巴細胞活性的指示物。而且高水平的SIL-2R是和疾病的嚴重程度相關的，如與低的射血分數(EF)，高的左心室舒張末期壓力，低的心輸出量相關[9]。

　　2．51L-6研究表明，IL-6也能獨立調節心髒的功能。動物試驗顯示IL-6能抑制心髒乳頭肌收縮功能，這種抑制作用足以濃度依賴性的、可逆的方式進行的，NO合成酶抑制劑NC-甲基-L-精氨酸能阻斷這種使心肌收縮力減弱的作用，而L-精氨酸能遞轉NG-甲基-L-精氨酸的抑制作用，說明IL-6所介導的心肌收縮的抑制作用是通過心肌的NO合成途徑而實現的[2]。Lommi等[10]在分析CHF患者血流動力學指標與細胞因子之間關系時發現：IL-6與左、右心室充盈壓是呈正相關的，相反它與左心室功能及心輸出量是呈負相關的，因此，IL-6的濃度可以間接反映CHF患者的血流動力學指標[10]。

　　3細胞因子調節心髒功能的機制

　　3．1細胞因子調節心髒收縮功能的機制有些研究已經著手探討細胞因子導致心髒功能失調的細胞內信號機制。例如Mann等[11]證實低至中等濃度的(≤200U／m1)人類重組型TNF-α。可導致一個快速的、可逆的細胞內Ca2+的收縮峰的下降，而且不受NC抑制劑及二十烷(eicosanoid)依賴性信號通道的影響：IL-1β可以快速抑制鼠心室肌的電壓依從性Ca2+內流，從而抑制心肌的收縮。這說明細胞因子也可以通過非NO途徑影響心髒的收縮功能。在Finkel的研究中，通過連續給予高濃度(≥1000U／ml)的人類重組型TNF-α。，發現在離體的鼠乳頭肌或豬、兔的心室肌出現迅速的可逆的收縮功能下降，而且這種下降能被NO合成酶抑制劑所逆轉。細胞因子所致的心肌收縮力下降的急性效應不伴有收縮性或舒張性Ca2+活性的變化，而是出於NO所介導的肌絲對Ca2+敏感性的下降，這種NO合成酶在心肌中表達的是結構型NOS即Cnos。在細胞因子的慢性效應(心室肌持續暴露於細胞因子環境中幾小時)中，Finkel等[2]發現微血管、血管內皮、血管平滑肌、心肌的誘導型NO合成酶Inos表達增加。而且細胞因子(包括IL-1，IL-6，TNF，INF-r)也能增加一些必需蛋白質的合成以便能最大效能發揮Inos的活性[12]。另有幾個報告的數據顯示在心肌、微血管、內皮細胞增加Inos的表達是和炎症細胞的滲透相伴而生的、在心肌中由Inos所誘導產生的NO通過以下可能的途徑影響心髒的功能：(1)NO可以顯著地逆轉由β-腎上腺素能刺激心肌的收縮性反應[3]：(2)通過激活NO-依賴性的鳥苷酸環化酶而增加細胞內的環—磷酸鳥苷(Cgmp)，以及非Cgmp依賴性的NO效應影響心功能[14]：(3)NO可與O2-反應生成氧化硝基離子(ON00-)，它再分解為毒性更大的OH和N02，引起組織細胞損害：(4)NO使三羧酸循環中的一些限速酶及輔酶夫活，抑制線粒體呼吸，影響組織細胞能量代謝[15]。

　　3.2細胞因子調節心髒功能其他機制CHF是和心室的形態及體積的變化相伴而生的，這個過程稱為重塑。心室機械張力增加可以通過心肌滑動及心肌肥大引起重塑；而神經內分泌的激活可通過心肌肥大及間質增生引起重塑，起初這個過程是一個適應性代償過程，增加每搏輸出量，降低室壁張力，這個過程如果不能逆轉，將出現失代償反應如增加氧耗量、心肌缺血、損害心肌收縮力，導致室壁節律運動障礙，加速了CHF的發生發展。能夠引起重塑的神經內分泌因子包括內皮素、AⅡ、去甲腎上腺素、幾個生長因子等，其中AII雖引人注目，由腎素釋放，血管緊張素轉換酶(ACE)轉化而生成的過程為形成AⅡ的主要途徑，任何影響腎素釋放、ACE活性的因素均影響AⅡ的形成，從而間接影響重塑過程[16]。TNF和LI-Ⅰ能促進腎素的分泌，並且能夠阻斷AⅡ劉腎素分泌的抑制效果，因此，可以認為TNF和IL-Ⅰ在調控腎素-血管緊張素系統中起著重要的內分泌作用。另有研究發現[16]，TNF-α與血漿腎素活性在CHF中均升高，而且兩者之間存在正相關。這些均提示細胞因子通過調控RAS的分泌，間接地參與心髒重塑的過程來影響心髒的功能。在研究細胞因子所介導的心肌收縮功能失調的問題時，人們發現細胞因子的信號途徑是和β腎上腺素能信號途徑的細胞內成分相互作用的，使β-腎上腺素能受體的數目減少；使β-腎上腺素能受體的親和力下降；並且可以減少環-磷酸腺苷(Camp)的產生和增加Camp的降解，雖然具體的機制仍未完全闡明，但足以說明細胞因子通過對β腎上腺素能信號途徑的作用影響心髒功能[17]。4展望CHF是一個非常復雜的綜合征，受到很多因素的影響，除了神經內分泌系統、自主神經系統的影響以外，從掌握的資料來看，細胞因子對CHF的發生發展的確作用很大，它的研究有可能為CHF的治療開辟一條新途徑，我們可以推測，應用細胞因子的抗體、可溶性受體、結合蛋白以及受體拮抗劑可以使CHF停留於某一階段，甚至使惡化的心功能得以逆轉。（全文見PDF）

　　作者單位：陳亞麗（河北醫科大學第三醫院心內科(050051)）

　　王士昌（河北醫科大學第三醫院心內科(050051)）

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