小兒半乳糖血症病因

　　【發病原因】

　　本病為常染色體隱性遺傳病。基因頻率為32‰，群體發病率為1/10萬。半乳糖分解代謝中的這3種酶（激酶、轉移酶和異構酶）的先天性缺陷臨床均已發現，其中以半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶缺陷較為多見。 正常情況下，嬰兒哺乳後，乳中所含的乳糖經消化酶分解為半乳糖和葡萄糖，半乳糖在激酶的作用下形成半乳糖-1-磷酸，進而在肝髒中經半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶（galactose-1-phosthateuridyltransreraseGal-1-PUT）的催化轉變成葡萄糖-1-磷酸，進入酵解途經。若由於基因突變引起病兒紅細胞和肝細胞中缺乏Gal-1-PUT致使半乳糖-1-磷酸轉變成葡萄糖-1-磷酸的過程受阻，導致半乳糖和半乳糖-1-磷酸大量聚積在血流和組織內，並隨尿排出。中間產物半乳糖-1-磷酸（Gal-1-P）對細胞有害，主要侵犯肝，腎，腦和晶狀體，故患兒哺乳後數日出現嘔吐、腹瀉、脫水等症狀。一周後，肝髒腫大，出現黃疸、腹水和白內障。數月後出現智力發育障礙，常夭折。這就是半乳糖血症。如不及早防治，在嬰兒期就會死亡。若早期診斷出來，喂以不含乳糖和半乳糖的食物，嬰兒可以正常發育。若中途停止乳類食物可改善症狀，但智力不能恢復。如果發現較晚，肝髒已經受損，就會發生白內障和智力低下，雖作治療，也難以恢復健康。

　　【發病機制】

　　發病機制尚未完全清楚。現多認為，半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉移酶的編碼基因（GLAT）位於9p13～p21，它的缺陷即導致半乳糖、半乳糖-1-磷酸和半乳糖代謝旁路生成的半乳糖醇在各種組織中積累。1-磷酸半乳糖具細胞毒性，對糖代謝途徑中的多種酶有抑制作用，特別是葡糖磷酸變位酶的作用被阻抑後不能使1-磷酸葡萄糖轉化為6-磷酸葡萄糖，阻斷了糖原的分解過程；高濃度的1-磷酸半乳糖還抑制葡萄糖異生過程，因而在臨床上呈現低血糖症狀。半乳糖進入晶體後即被醛糖還原酶（aldose reductase）還原成為半乳糖醇，沉積在晶體中造成晶體內滲透壓增高、含水量增加、氨基酸轉運和蛋白合成降低等代謝異常，最終形成白內障。本型患兒的肝、腎、腦等組織中都有大量1-磷酸半乳糖和半乳糖醇存積，這類異常代謝產物改變了組織細胞的滲透克分子濃度和其能量代謝過程，致使這些器官功能受損。尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構酶缺乏性半乳糖血症較少見，尿苷二磷酸半乳糖-4-異構酶的編碼基因位於lpter～lp32，根據酶缺乏累及組織的不同可以分為兩種亞型：大多數患兒為紅、白細胞內表異構酶缺乏和半乳糖-l-磷酸含量增高，但成纖維細胞和肝髒中酶活力正常，故患兒不呈現任何症狀，生長發育亦正常；另有少數患兒酶缺陷累及多種組織器官，臨床表現酷似轉移酶缺乏性半乳糖血症，但紅細胞內轉移酶活性正常而半乳糖-1-磷酸增高可資鑒別。本型在治療過程中應定期監測紅細胞內半乳糖-l-磷酸。

　　【病理改變】

　　半乳糖-1-磷酸的蓄積可引起顯著的肝髒病變，早期患兒在出生後數周內即可有彌漫性肝細胞脂肪變性和膽汁淤積，隨著病情進展，數周後肝細胞呈腺泡樣排列，匯管區膽小管增殖，4～6個月後即出現纖維化和肝硬化改變。高濃度的半乳糖在晶體內轉化成半乳糖醇導致晶體白內障形成；半乳糖-1-磷酸在發育中的腦及腎小管蓄積，可分別導致智能發育障礙和腎小管再吸收功能不良，腦、腎等其他組織病理改變較輕。