生兒缺氧缺血性腦病的綜合治療

    1　新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）的治療基礎
    1．1　預防和治療的重要性　嚴重的缺氧缺血腦損害可產生永久性神經系統缺陷，如腦癱、智力低下、學習障礙及癫痫。國內外資料都表明約有(2～6)/100個足月活產兒發生新生兒窒息，其中10％～60％（重症窒息可達80％）發展為HIE，25％或更多的存活患兒出現神經系統後遺症。較高的發生率使新生兒科醫師努力去尋求預防和減少HIE的腦損傷和降低後遺症的治療新方法。但目前治療本病尚無特殊有效的措施，更應強調預防的重要性。產科和兒科應合作從以下兩方面著手：①加強宮內監護，嚴密監測、及時處理，選擇最佳方式結束分娩；②對重症窒息患兒要采用ABCDE新復蘇方案正確復蘇，力爭在5分鐘內建立有效呼吸和完善的循環功能，臨床已證實宮內窘迫、宮內缺氧所致HIE有時預後更壞，值得重視。
    1．2　對HIE再灌注損傷的深入認識　隨著HIE病理生理進展，使人們對HIE認識僅從腦內水分分布改變及腦血管自動調節障礙的機理上擴展到再灌注損傷，包括氧自由基的產生、缺氧缺血時的鈣平衡紊亂及興奮性氨基酸對神經元破壞等方面。進入90年代後國內也相繼開展此方面的實驗研究，已在動物試驗中證實，由於神經元免遭破壞而減少神經系統後遺症，使HIE治療出現了新希望。
    1．3　尚需建立常規的綜合治療方案　上述新的治療觀點尚在實驗階段，未正式在臨床上廣泛應用。國內外仍沿用對症及支持療法，雖也取得一定療效，但用法不甚規范，且藥物種類繁多。這樣，一方面對觀察某藥的療效及總結經驗不利，另一方面給患兒過多干預反而有礙病情的恢復。因此制訂HIE綜合治療的新方案已成為當務之急，並對新的治療方法及藥物必須開展嚴格設計對照的臨床研究，使之能早日用於臨床，達到不僅能降低病死率，而且能減少神經系統後遺症的目的。

    2　綜合治療
    2．1　治療原則　①維持充分的通氣以避免並及時糾正低氧血症及高碳酸血症。②限制液量，但要有充分組織灌注，維持正常血壓、心率；維持血壓在正常的高值。③控制驚厥，改善腦水腫。④糾正電解質和酸鹼紊亂。⑤嚴密的監護。
    2．2　限制液量　靜脈輸液治療目的是為了達到正常液體平衡，第1天可以允許出現少尿。在一般情況下，新生兒在生後第1天伴少尿時靜脈輸入每天60ml/kg是安全的（無尿時要求減少至40ml/kg）。輸液速度控制在3ml/（kg*h），隨病情好轉可增至4ml/（kg*h）。由於液體量的限制，通常要用大於10％葡萄糖溶液靜滴（可用12．5％濃度）葡萄糖攝入量10～12g（kg*d），預防低血糖的發生，使血糖維持在正常范圍的高值（5．2mmol/L）。過分的液體限制可導致血容量減少並發生低血壓。
    2．3　機械通氣　新生兒重症窒息未經合理的復蘇常表現為Ⅱ型呼吸衰竭血氣改變，嚴重低氧血症及CO2潴留。因此為了阻止此病理生理過程繼續惡化，有條件的單位可早上呼吸器，在短時內使PO2及PCO2達正常范圍。另外予HIE患兒機械通氣治療也可造成過度通氣，以達到降低顱高壓的目的。但過度通氣由於減少腦血流而降低顱內壓，在腦低灌注和低血壓情況存在時會造成更嚴重的神經元損害，Hansen（1986）提出為了降低腦水腫而采用過度通氣並不可取。另一方面，也應避免由於自發的低通氣（CO2潴留致呼吸性酸中毒）的高碳酸血症，因它可導致腦血容量的增加，加重腦水腫。所以對HIE患兒要根據病情和血氣分析酌情使用機械通氣，應監測PaCO2，當＞6．67kPa（50mmHg）時是機械通氣的指征，並將PaCO2維持在4．0～4．67kPa（30～35mmHg）。
    2．4　控制驚厥　首先應作鑒別診斷，應糾正由於代謝紊亂所引起的驚厥。如低血糖可靜脈注射25％葡萄糖2ml/kg，後用葡萄糖8～10mg（kg*min）速度維持靜滴，低血鈣可靜脈注射10％葡萄糖酸鈣1～2ml/kg，以及低鎂血症可靜脈注射2％硫酸鎂2ml/kg。動物研究已表明窒息後驚厥可造成神經能量需要的增加而產生神經元壞死，引起更壞的神經系統後果。因此要積極對症處理由於本病引起的驚厥。Levene（1993）推薦兩種情況應進行治療，頻繁驚厥（＞3次/小時）及延長驚厥（持續≥3分鐘）。苯巴比妥鈉作為HIE驚厥的首選藥物，途徑是靜脈注射。靜注後1/2～6小時達高峰，＜7天新生兒其半衰期為120小時，有效血濃度為15～30μg/ml。負荷量15～20mg/kg，2～3分鐘內靜脈注射，持續驚厥者可追加5mg/kg，1～2次，次日維持量5mg（kg*d）分兩次靜滴共3～5天，有條件可測血濃度。如驚厥不止可用苯妥英鈉，負荷量20mg/kg靜脈注射，維持量5mg（kg*d）分兩次靜滴。另可加用安定靜脈注射0．3mg/kg。對於頑固的驚厥，可使用副醛，負荷量為4％溶液100～200mg（kg*h），持續1～2小時，維持量20～50mg（kg*h）靜脈滴入直至驚厥控制。
    2．5　糖皮質激素　有關激素的使用問題還存在爭議，大多數學者認為在新生兒腦創傷或缺氧缺血損害治療中，激素是無效的。在未成熟動物實驗中已顯示，與對照組比較，小劑量地塞米松（4mg/kg）不能減輕腦損傷的程度，而大劑量（40mg/kg）卻增加病死率。有的學者認為給窒息新生兒靜脈注射地塞米松4mg並不改善腦灌注壓。最近從我們的臨床研究中發現，新生兒尤在3天內已有較高皮質醇水平，窒息兒激素治療組明顯高於窒息組及正常對照組，表明新生兒腎上腺皮質分泌功能已成熟，對窒息已有足夠能力應付或勝任應激反應；並且產生嚴重感染並發症在窒息激素治療組明顯多於窒息組（P＜0．01）。綜合國內外資料，一般劑量的激素並不能改善腦水腫及清除氧自由基，又不能改善腦灌注及神經系統後遺症和降低病死率，因此比較一致的結論是：窒息及HIE患兒應慎用糖皮質激素或不用。
    2．6　高滲制劑　是否使用甘露醇也有爭議，國內前幾年都將苯巴比妥鈉、激素及甘露醇作為治療HIE的一線藥物，雖國外經嚴格對照的動物實驗及臨床研究顯示不能降低病死率及無助於腦損害的改善，都不主張使用。國內對苯巴比妥鈉仍作為止驚的首選藥，對激素已采取慎重態度不宜使用，甘露醇由於有降低顱壓及提高腦灌注的作用也列入顱內壓增高時的常規措施。
    Levene報告在20分鐘內靜脈輸注1g/kg的甘露醇已顯示顱內壓降低及腦灌注壓上升達4～5小時，也提出在生後2小時前早期使用較以後治療可產生比較好的神經系統預後。但Adhikari的研究未發現甘露醇的好處，當由於缺氧存在血管滲透性增加的時候，大量甘露醇的輸注可暫時增加顱內水含量。因此如要使用，劑量宜小，一般用0．5g/kg甘露醇，根據病情每6～8小時1次，逐漸延長時間，3至5天停用。
    2．7　其它治療　國內韓玉昆報告胞二磷膽鹼治療HIE取得較好療效後各地相繼廣泛使用。顯示出能改善新生兒期神經症狀和減少神經系統後遺症，其突出作用是促進蘇醒，減輕腦水腫，改善腦代謝，用法為100～125mg加入50～100ml液體內靜脈緩慢滴注，療程10～14天。